近期，重庆医科大学柳满然教授团队在Cancer communications（IF=20.1）上发表题为“Tryptophan 2,3-dioxygenase-positive matrix fibroblasts fuel breast cancer lung metastasis via kynurenine-mediated ferroptosis resistance of metastatic cells and T cell dysfunction.（色氨酸2,3-双加氧酶阳性基质成纤维细胞通过犬尿氨酸介导的转移细胞铁死亡抵抗和T细胞功能障碍促进乳腺癌肺转移）”的研究，发现TDO2（色氨酸2,3-双加氧酶）阳性基质成纤维细胞(MFs)在促进肺转移和播散性肿瘤细胞(DTCs)在转移微环境中的免疫逃逸中扮演着关键角色。该项研究表明靶向肺特异性基质细胞的代谢可能是一种有效的治疗策略，用于治疗有肺转移的乳腺癌患者。
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引用产品
该项研究中，使用了欣博盛生物（NeoBioscience Technology Co, Ltd）的QuantiCyto® Mouse IFN-γ ELISA kit（小鼠γ干扰素酶联免疫吸附法试剂盒），用于检测CD4+与CD8+ T细胞上清液中IFN-γ的含量。
货号 | 产品名称 | 灵敏度 | 检测范围 |
QuantiCyto® Mouse IFN-γ ELISA kit（小鼠γ干扰素） | 3.9pg/ml | 7.8-500pg/ml |
研究详情
癌细胞转移(Metastasis)是大多数癌症患者死亡的主要原因。许多实体肿瘤（包括乳腺癌）会对远处器官发生非随机分布转移，这一特性被称为器官趋向性(organotropism)。这一现象长期以来吸引了肿瘤学家的广泛兴趣。肺是乳腺癌转移最常见的部位之一，但对转移过程的研究仍然不足。在肿瘤转移步骤中，对于播散性肿瘤细胞( DTCs)来说，定植(colonization)被认为是最具挑战性的一步。与原发性乳腺或皮下癌症不同，DTCs在肺部将面临许多障碍，例如更高的氧化应激和铁死亡。因此，肺部转移微环境的支持是不可或缺的。作为肿瘤基质中最丰富的细胞类型，成纤维细胞(MAFs)的作用已成为新的研究焦点。然而，过往的研究很少考虑成纤维细胞的异质性。最近，在乳腺癌中鉴定了一种具有高前列腺素内过氧化物合酶2(Ptgs2)表达的肺成纤维细胞群体，称为Ptgs2hi成纤维细胞，它重塑了局部免疫微环境并促进了转移前生态位的形成。然而，迄今为止还没有研究检查肺成纤维细胞亚型及其功能如何随着转移进展而依时间变化。此外，MAF亚群帮助DTCs适应高应激环境的潜在机制需要进一步阐明。在此，研究团队表征了MAFs的异质性，并阐明了特定亚型在促进肺转移形成中的作用。这项工作为理解转移进展的机制提供了宝贵的见解。
（TDO2+ MFs促进乳腺癌向器官转移的原理示意图）
在该项研究中，团队使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)来揭示MAF亚型的动态特征变化。通过深入解析肺转移微环境中成纤维细胞的异质性，团队发现了三种不同亚型的成纤维细胞：基质成纤维细胞(MFs)、肌成纤维细胞1型(MyoF1)和肌成纤维细胞2型(MyoF2)，并观察到它们的转录组谱随着肺转移的进程而发生动态变化。 结合多种小鼠模型与多位患者的生存分析，研究团队展示了DTCs、T细胞和TDO2阳性的MAFs在转移生态位之间特定相互作用的重要作用，并将其解析到单细胞水平。激活的MAFs中Tdo2的上调表达导致大量犬尿氨酸(KYN)产生，这一变化显著地提高DTCs的铁死亡抵抗力，并导致T细胞功能障碍，对T细胞的功能产生了负面影响，最终促进了肿瘤的转移生长。
此外，研究团队还发现，肺成纤维细胞的异质性和时间依赖性特征在转移早期就已经显现，这些细胞可能在肿瘤细胞到达前就已经被激活，为肿瘤细胞的转移提供了有利的微环境。此外，MAFs通过分泌因子和调节信号通路，不仅促进了DTCs的增殖，还维持了它们的“干性”特征。这些发现表明，考虑成纤维细胞的异质性对于理解肿瘤转移和开发新疗法至关重要。
越来越多的证据表明，肿瘤的代谢重编程不仅发生在肿瘤细胞内，也发生在基质细胞中。由于肿瘤细胞通常处于缺氧和营养不足的环境中，肿瘤细胞主要进行合成代谢，而肿瘤相关成纤维细胞(cancer associated fibroblast, CAF)则主要进行分解代谢。当前的研究表明，TDO2介导的MFs中的色氨酸(Trp)分解代谢调节了DTCs适应高铁死亡应激的微环境，并导致了免疫抑制的形成。这个结论得到了以往工作的支持，表明CAF的分解代谢与肿瘤细胞代谢是耦合的，CAF的分解代谢可以为肿瘤细胞生长提供重要的代谢物质。肿瘤细胞和CAF相互促进代谢重编程，建立了一种共生关系。因此，针对MAF亚型的代谢调节可能成为抑制转移形成的有前景的方法。
综上所述，研究证实了高表达Tdo2的MAFs在转移进展中的关键作用，并突出了色氨酸分解代谢在DTCs生存和免疫抑制形成中的重要性。这些在转移性结节中的相互作用可能为未来开发针对转移性疾病的新疗法提供有用的靶点。
本研究也存在一定的局限性，例如，团队尚未阐明MAFs中Tdo2上调的潜在机制，以及KYN如何介导T细胞功能障碍的具体途径，这些问题需要在未来的研究中进一步探讨。此外，还需要更多研究来确定MyoFs在转移进展中的功能。
文献引用
Liu Y, Chen S, Wan X, et al. Tryptophan 2, 3‐dioxygenase‐positive matrix fibroblasts fuel breast cancer lung metastasis via kynurenine‐mediated ferroptosis resistance of metastatic cells and T cell dysfunction[J]. Cancer Communications, 2024.
（原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12608）
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QuantiCyto® Human PD-L1/B7-H1 ELISA kit（人程序性死亡受体配体-1） | 78pg/ml | 156.3-10000pg/ml | |
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QuantiCyto® Human IFN-γ ELISA kit (High Sensitivity)（人γ干扰素(高灵敏)） | 0.98pg/ml | 1.95-125pg/ml | |
QuantiCyto® Human TNF-α ELISA kit（人肿瘤坏死因子-α） | 7.8pg/ml | 15.6-1000pg/ml | |
QuantiCyto® Human TNF-α ELISA kit (High Sensitivity)（人肿瘤坏死因子-α(高灵敏)） | 1.95pg/ml | 3.9-250pg/ml | |
QuantiCyto® Human TGF-β2 ELISA kit（人转化生长因子-β2） | 15.6pg/ml | 31.25-2000pg/ml | |
QuantiCyto® Human TGF-β1 ELISA kit（人转化生长因子-β1） | 15.6pg/ml | 31.25-2000pg/ml | |
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QuantiCyto® Mouse PD-1 ELISA kit（小鼠程序性死亡受体1） | 7.8pg/ml | 15.6-1000pg/ml | |
QuantiCyto® Mouse PD-L1/B7-H1 ELISA kit（小鼠程序性死亡受体配体-1） | 7.8 pg/ml | 15.6-1000pg/ml | |
QuantiCyto® Mouse IFN-γ ELISA kit（小鼠γ干扰素） | 3.9pg/ml | 7.8-500pg/ml | |
QuantiCyto® Mouse IFN-γ ELISA kit (High Sensitivity)（小鼠γ干扰素(高敏)） | 0.98pg/ml | 1.95-125pg/ml | |
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