近期，厦门大学王耿教授团队在Protein & Cell（IF=21.1）上发表题为“Noncoding RNA Terc-53 and hyaluronan receptor Hmmr regulate ageing in mice.”的研究。研究团队构建了一系列Terc-53小鼠模型，发现Terc-53小鼠表现出与年龄相关的认知能力下降和寿命缩短。随后的机理研究中发现，透明质酸介导的运动受体（hyaluronan-mediated motility receptor, Hmmr）是Terc-53的主要作用因子，Terc-53介导了Hmmr的降解，导致受影响组织的炎症加剧，加速机体衰老。该项研究表明了哺乳动物衰老进程的复杂性，也为探索非编码RNA和Hmmr作为治疗年龄相关的身体残疾和改善健康状况的手段开辟了新的途径。
欣博盛生物非常荣幸能够作为供应商为该项研究提供高品质ELISA试剂盒，为生物医学领域的科研探索贡献一份力量。
引用产品
该项研究中，作者使用了欣博盛生物（NeoBioscience Technology Co, Ltd）的Mouse IL-1β和Mouse IL-17/IL-17A ELISA Kits，用于小鼠脑组织中相关指标的含量测定。
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EMC001b |
QuantiCyto® Mouse IL-1β ELISA kit（小鼠白细胞介素-1β） |
7.8pg/ml |
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QuantiCyto® Mouse IL-17/IL-17A ELISA kit（小鼠白细胞介素-17/IL-17A） |
7.8pg/ml |
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研究详情
非编码RNA衍生RNA（Noncoding RNA-derived RNAs）是由现有非编码RNA加工而成的一组RNA，现已成为一个新兴研究领域。近些年多项研究证明由非编码RNA特异性切割衍生的RNA并不仅仅是随机降解产物，而是一类可以发挥生物学功能的重要分子，在癌症、阿尔兹海默症等疾病中扮演重要角色。然而，这些非编码RNA衍生RNA的功能研究进展落后于发现，其中最主要的原因是很难排除其来源RNA的影响。
（图1：Terc-53加速小鼠正常衰老与认知缺陷模型示意图）
厦门大学王耿团队先前已报道发现由lncRNA MALTA1衍生的RNA mascRNA具有独立于MALAT1的功能，可以促进整体蛋白翻译1。TERC-53可以促进细胞的复制性衰老，但其在终端分化细胞的功能仍然未知。另外其生理功能及作用机制也不清楚，大多数研究都没有考虑到TERC-53的参与。
为了更好地了解 Terc-53 的生理功能和分子机制，研究团队建立了一系列小鼠模型以及细胞和生化系统，通过多轮杂交分别得到了野生型和Terc-/- 小鼠中过表达Terc-53的转基因小鼠。这些小鼠在早期没有什么表型，只有在6月龄之后才慢慢出现加速衰老的体征，到18月龄，这些小鼠相较对照小鼠表现出明显的认知缺陷。在Terc-/-背景下观察到同样的影响说明Terc-53不是通过影响端粒酶活性而促进个体衰老。为了进一步证明Terc-53对认知功能的影响，研究团队首先通过原位杂交结合免疫荧光发现Terc-53在神经元特异性表达，随后使用AAV病毒在Terc-/- 小鼠大脑神经元中特异性表达Terc-53，得到一致的认知衰退表型。大多数现有的早衰小鼠模型不是有发育缺陷、智力障碍，就是有更高的癌症发病率。Terc-53介导的衰老没有这些不良影响，是最接近正常衰老的模型。
为了探明Terc-53的作用机制，研究团队通过免疫共沉淀和纯化蛋白质和生物素标记RNA 的凝胶迁移等验证，最终将透明质酸介导的运动受体Hmmr确定为Terc-53结合效应蛋白。进一步研究发现Terc-53能够作为支架，将Trim25（一种 RNA 结合蛋白，偏好高 GC 含量的 RNA）与Hmmr结合在一起，在K265和K736位点对Hmmr进行K48连接的泛素化，从而导致蛋白酶体降解Hmmr。
为了确定Terc-53介导的 Hmmr 降解、神经炎症和脑衰老之间是否存在因果关系，研究团队尝试使用 AAV 递送表达蛋白质的构建体来恢复 16 个月大的Terc -/- - Terc-53小鼠的 Hmmr 蛋白水平，并检查它是否会逆转衰老表型。实验结果表明，Hmmr蛋白水平的降低诱导趋化因子Ccl7的表达，进而促进神经炎症和大脑的衰老。重要的是Hmmr的过表达可以有效改善Terc-53引发的负面作用。
综上所述，这项研究揭示出Terc-53作为分子支架促进Trim25对Hmmr的泛素化降解引发神经炎症，最终会加速小鼠的衰老与认知衰退。该发现修正了现有的衰老端粒酶学说，意味着关于Terc生理功能的研究需要考虑Terc-53的影响。另外研究团队还指出Hmmr可能是透明质酸研究中缺失的一环，这一点仍有待进一步的实验验证。
本文链接
Wu S, Cai Y, Zhang L, et al. Noncoding RNA Terc-53 and hyaluronan receptor Hmmr regulate ageing in mice[J]. Protein & Cell, 2024: pwae023.
（原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38721690/）
参考文献
1. Lu X, Huang J, Wu S, et al. The tRNA‐like small noncoding RNA masc RNA promotes global protein translation[J]. EMBO reports, 2020, 21(12): e49684.
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