近期，军事科学院李慧艳研究员团队、张宇程副研究员团队以及周涛研究员团队合作在《Cell》（IF=64.5）上发表题为“Innervation of nociceptor neurons in the spleen promotes germinal center responses and humoral immunity”（脾脏中痛觉感受神经元支配促进生发中心反应和体液免疫）的研究。
在该项研究中，研究团队证明了痛觉感受神经纤维（nociceptive sensory nerve fibers）不仅沿着脾脏血管广泛分布，而且能够深入到B细胞区。脾神经支配的痛觉感受器（nociceptors）主要来源于左侧T8-T13背根神经节（dorsal root ganglia, DRGs），促进脾生发中心（germinal center, GC）反应和体液免疫。痛觉感受器可通过抗原诱导的脾前列腺素E2 （PGE2）积聚而被激活，释放降钙素基因相关肽（CGRP），进一步促进早期脾GC反应。在机制上，CGRP通过其受体CALCRL-RAMP1通过环AMP （cAMP）信号通路直接作用于B细胞。通过摄取辣椒素激活痛觉感受器可增强脾GC反应和抗流感免疫。研究团队建立了一个特定的DRG-脾脏感觉神经连接，促进体液免疫，这表明通过靶向伤害神经系统来改善宿主防御是有希望的方法。
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引用产品
该项研究中，使用了欣博盛生物（NeoBioscience Technology Co, Ltd）的Mouse TNF-α ELISA试剂盒与Mouse IL-1β ELISA试剂盒，用于测定脾脏组织匀浆中相关细胞因子的含量。
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研究详情
免疫系统和周围神经系统（peripheral nervous system, PNS）之间的相互作用支配着人体在健康和患病状态下的各种生理和病理功能。与中枢神经系统通常通过远距离控制调节免疫不同，PNS主要通过局部神经-免疫细胞的相互作用来调节免疫系统。外周神经免疫信号传导机制主要涉及PNS的两个主要分支：自主神经和感觉神经。据报道，自主神经可以支配和调节最大的次级淋巴器官脾脏。然而，脾内感觉神经纤维的分布和功能尚不明确。
支配屏障组织和某些内脏器官的外周感觉神经元不断监测内部状态和外部刺激，以调节宿主的防御。痛觉感受器是感觉神经元的一个主要亚群，以表达离子通道（如电压门控钠通道Nav1.8和辣椒素受体TRPV1）为特征，可通过感知各种有害刺激来保护生物体免受危险。痛觉神经纤维在局部释放神经肽，包括降钙素基因相关肽（CGRP），通过向免疫细胞或血管细胞发出信号来调节炎症反应。然而，痛觉神经元在B细胞反应和体液免疫中的潜在作用仍然是个谜。
体液免疫（Humoral immunity）对宿主防御入侵病原体至关重要，是疫苗诱导保护的基本原理。脾脏作为体液免疫反应的主要枢纽，血源性抗原在脾脏被收集并递送到高度组织化的淋巴区，即白髓区（WPs），其中包括T细胞区和B细胞区。抗原激活的B细胞开始形成称为生发中心（GCs）瞬时微结构，在那里生发中心 B细胞经历克隆扩增和亲和成熟。生发中心反应对于产生亲和成熟的记忆B细胞、浆细胞和体液免疫对抗外来病原体所必需的抗体至关重要。然而，生发中心反应失调也是某些自身免疫性疾病的关键致病机制之一。因此，全面了解脾生发中心反应对于临床调节体液免疫以维持宿主防御和治疗自身免疫性疾病至关重要。
（原理模式图）
脾脏是一个高度血管化的器官，为了确定脾脏是否受痛觉感觉神经元支配，研究团队采用小胶束介导的人体器官清晰化和标记法（small-micelle-mediated human organ efficient clearing and labeling, SHANEL）处理脾脏，观察到脾脏受到CGRP+痛觉感受神经支配，借助3D成像技术，证实了这些神经在脾脏内形成复杂而广泛的结构。借助在脾脏中检测CGRP和泛神经元标记物β3-微管蛋白、增强的绿色荧光蛋白（EGFP）标记TRPV1痛觉感受器成像等研究方法，研究团队证实了痛觉感受神经纤维不仅沿着脾脏血管广泛分布，而且能够深入到B细胞区。
（脾脏中痛觉神经元的三维结构和分布）
在用B细胞标志物B220染色脾脏时，可发现B细胞区存在丰富的CGRP阳性痛觉神经，而且痛觉神经元与B细胞靠的非常近，似乎存在接触，可能确实参与了脾脏的体液免疫调控。通过特异性清除CGRP+痛觉神经元，研究团队发现体液免疫反应减弱，这一发现意味着痛觉神经元对脾脏的生发中心反应和体液免疫至关重要。
（脾脏中的痛觉神经元和B细胞）
这些神经元主要来源于左T8-T13背根神经节，可以增强脾脏的生发中心反应和特异性抗体水平。在抗原刺激下，前列腺素E2（PGE2）等细胞因子水平升高，从而激活痛觉感受器，促进钙化素基因相关肽（CGRP）的释放，通过其受体CALCRL-RAMP1直接作用于B细胞，最终促进生发中心反应，增强体液免疫。
（脾脏痛觉神经元受损，体液免疫反应减弱）
在研究的最后，研究团队探索了给小鼠摄入含有辣椒素（一种神经TRPV1配体）的辛辣食物是否能够触发痛觉神经激活并增强体液免疫。实验数据显示，含辣椒素的饮食确实导致了小鼠脾脏CGRP水平的显著增加，而没有改变小鼠的进食量、体重、B细胞或T细胞区状况。 喂食含辣椒素饮食的NP-KLH免疫小鼠表现出明显增强的体液免疫反应，包括生发中心的B细胞、脾脏浆细胞、特异性抗体的产生增加，对流感病毒IAV感染表现出更强防御能力。当使用辣椒素的结构类似物RTX清除左侧T8-T13背根神经节中的痛觉感受器时，辣椒素对脾生发中心反应的增强作用被阻断，这表明膳食辣椒素促进脾脏生发中心反应和体液免疫取决于背根神经节-脾脏痛觉神经连接。
（给小鼠喂含辣椒素的食物即可增强抗病毒体液免疫反应）
由于脾脏是体液免疫的主要枢纽，该项研究对于通过靶向痛觉感受器调节体液免疫，进而防治病原体感染和自身免疫疾病具有重要意义。尤其是辣椒素激活痛觉神经元的发现，提供了一种新的增强免疫力的途径，为未来的免疫治疗提供了新的可能性，进一步提升了这一研究的转化价值。
文献引用
Wu M, Song G, Li J, et al. Innervation of nociceptor neurons in the spleen promotes germinal center responses and humoral immunity[J]. Cell, 2024.
（原文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00453-7）
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